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2021-11-30 04:17作者:admin


  (PCOS)是育龄妇女常见的内分泌紊乱,发病率最高为26% ,通常表现为月经稀发或(OA)、高雄激素血症(HA)、多囊卵巢改变(PCOM)、不孕、胰岛素抵抗等临床或生化表现。目前的诊断标准包括1990年的美国国立卫生研究院(NIH)标准,2003年的鹿特丹标准,2006年的美国雄激素过度活跃症学会(AES)标准,2011年的中国“多囊卵巢综合征诊断标准”。

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2020年,我国的诊疗指南继续沿用2011年的诊断标准。这些诊断标准都是独家临床诊断。主要诊断标准如下:抗苗勒管激素(AMH),又称苗勒管抑制剂(MIS),是转化生长因子 (TGF-)超家族成员,由短臂19 (19P13.3)基因编辑,由两个分子量相同的亚基通过二硫键连接而成。AMH在孕龄36周时开始在女性体内分泌,24.5岁达到高峰,随年龄增长而减少,此后女性体内AMH浓度几乎无法检测到。AMH在初级卵泡中几乎不表达,主要产生于女性卵巢的颗粒细胞,由直径 4 mm的小腔卵泡、前腔卵泡、次级卵泡和初级卵泡分泌,在同济供卵病例中直径 8 ~ 10 mm的卵泡中AMH的表达显著降低。AMH在一定程度上反映了卵巢储备。近年来,随着同济大学AMH检测的发展,PCOS与AMH关系的研究越来越深入。以前的文献主要描述了AMH和PCOS的临床表现、诊断和鉴别诊断。本文将从近期的文献中进一步总结PCOS与AMH的关系。
  PCOS妇女血清中的AMH浓度是正常妇女的2-4倍,是无排卵PCOS妇女的18倍,是PCOS患者卵泡液中AMH浓度的60倍,是无排卵PCOS妇女单个颗粒细胞分泌的正常粒细胞的75倍。
  PCOS妇女体内AMH浓度的增加抑制了卵泡刺激素的分泌,并降低了窦卵泡对卵泡刺激素的敏感性。优势卵泡形成受阻导致无排卵,持续无排卵导致体内孕酮水平低。下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的正反馈导致黄体生成素分泌增加。根据“两细胞-两性腺”理论,LH作用于卵泡膜细胞,促进胆固醇向雄激素转化,而AMH也抑制芳香酶活性。局部卵泡超过一定水平的雄激素不利于卵泡发育,卵泡停滞在小窦的卵泡期,而颗粒细胞分泌的AMH量在高雄激素水平的作用下增加,从而形成恶性循环,如图1所示。然而,PCOS的发病机制目前尚不清楚,需要进一步研究以了解PCOS各病因的作用。
  PCOM是PCOS的诊断标准之一,其特征在于超声检查显示至少12个腔卵泡,其中一个或两个卵巢的直径为2 ~ 9 mm和/或卵巢体积> 10 ml。但超声检测有时会受到干扰,如超声技术人员的水平,青少年或无性女性不能使用阴道超声,腹部脂肪的厚度影响腹部超声成像的清晰度等。而AMH在血清浓度上相对稳定,不受月经周期影响。最近有一种观点认为,AMH水平可以作为PCOS的诊断标准之一。目前发现PCOS的AMH临界值在2.52-10.7纳克/毫升之间(详见表1)。Saxena等人指出,AMH的临界值为3.44 ng/ml,单独使用该标准诊断PCOS病的敏感性和特异性分别为77.78%和68.89%。然而,当骨关节炎、透明质酸、PCOM和骨髓增生异常综合征满足它们的三个标准时,诊断灵敏度提高到80%,特异性为100%。当OA、HA和AMH满足第二个条件时,诊断敏感性为86.67%,特异性为100%。当AMH临界值为3.8 ng/ml时,结合OA或HA,其敏感性和特异性分别为83%和100%,符合PCOS鹿特丹标准,对NIH标准的敏感性为83%,对同济供卵的特异性为89%。

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符合不良事件标准的敏感性和特异性分别为82%和93.5% 。国内研究表明,当AMH临界值为4.84 ng/ml时,诊断PCOS的敏感性和特异性分别为84.4%和69.81%。当其联合抑制素B (INH-B)的临界值为70.8纳克/升时,诊断PCOS的敏感性和特异性分别为90.2%和54.92% 。在另一项研究中,发现当AMH截止值单独为6.98纳克/毫升时,诊断PCOS的敏感性和特异性分别为87.00%和87.88%,当结合150皮克/毫升的INH-B截止值时,敏感性和特异性分别为93.67%和92.42%。2020年,岳等对国内人群进行研究,发现不同年龄段的患者AMH临界值不同。提出20-29岁的AMH临界值为8.16 ng/ml,30-39岁的AMH临界值为5.89 ng/ml。但由于缺乏大样本前瞻性对照试验,目前AMH尚未在国内外上市
  PCOS 的诊断标准,仍需要大样本的前瞻性对照试验来探 究AMH 是否是诊断PCOS的客观指标之一及其诊 断的截断值。

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  AMH 在 PCOS的发病机制中起着重要作用, 导致机体发生后续变化。近年来,研究发现 AMH 和PCOS的临床表现和实验室指标存在一定的关 系。2011年有研究发现AMH 与LH、雄激素、胆固 醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及 卵巢体积呈正相关性,而与年龄、每年月经次数、血 糖指数呈负相关性,指出 AMH 浓度能反映 PCOS 症状严重程度[24]。2015年国内研究指出 AMH 与 FSH 呈负相关性[25]。2016年,北京妇产医院有研 究表明 AMH 与雄激素、卵巢体积、 2~9mm 窦卵 泡数呈正相关性,而与雌激素呈负相关性,并指出 AMH 与各指标的相关程度由强至弱排序为: 2~ 9mm窦卵泡数、卵巢体积、雌激素、雄激素[26]。贺 侠琴等[27]研究发现 PCOS患者血清 AMH 值与雄 激素、LH 和 LH/FSH 比值均呈正相关,而与年龄 无相关性。Sova等[28]研究认为 PCOS患者 AMH 值与LH、同济供卵情况雄激素、同济供卵情况性激素结合球蛋白呈正相关性, 而与BMI、腹部肥胖、FSH、血糖、胰岛素、胰岛素抵 抗程度呈负相关性。
  PCOS女性常表现为无排卵或稀发排卵,这些 患者往往需要到生殖中心就医辅助受孕。首选治疗 方案为克罗米芬(CC)、来曲唑(LE)或促性腺激素( Gn)诱导排卵,还有部分医院的治疗方案包括卵巢 打孔术。若合并其他辅助生殖技术因素时可选用体 外受精/卵胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)助孕治疗。 Mahran等[29]发现PCOS患者中 AMH<3.4ng /ml 的患者其排卵率及妊娠率较 AMH>3.4ng/ml的 患者高。国外研究发现PCOS患者血清AMH 能预 测卵巢对 CC诱导排卵治疗的反应,并设定截断值 为12.38ng /ml,其敏感度为66%、特异度为89%[30]。 Paramu[31]发现腹腔镜下卵巢打孔术( laparoscopic ovariandrilling,LOD)能有效地降低血清 AMH 水 平。Amer等[32]发现PCOS患者术前血清 AMH< 7.7ng/ml者经过LOD后能有效提高排卵率,其术 前 AMH 浓度对术后提高排卵率的敏感度为78%、 特异度为76%。在IVF/ICSI中,PCOS患者血清 AMH>4.6ng/ml时所需促排卵药物剂量较多,且 其重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率增 加[33]。Aflatoonian等[34]发现AMH高于4.83ng /ml 时能反映卵巢高反应,其敏感度为93%、特异度为 78%;Vembu等[35]则发现 PCOS女性中 AMH 浓 度高于6.85ng/ml能预测卵巢高反应,其敏感度为 66.7%、特异度68.7%。国内研究发现PCOS患者 在控制性超促排卵过程中当基础 AMH 每升高 1ng/ml,其使用 Gn初始剂量则增加8.2%[36]。李 惠敏等[37]发现PCOS女性血清AMH 值与Gn用量 呈负相关,但与总获卵数、MⅡ成熟卵数及年龄均无 相关性。李轶等[38]研究认为AMH 无法预测PCOS 辅助生殖治疗的妊娠结局。另外有研究发现PCOS 患者可通过运动[39]和节食[40]降低血清 AMH 浓 度,或给予二甲双胍治疗后亦能降低血清 AMH 浓 度[41 -42]。同济供卵情况提示对于PCOS女性,可以根据 AMH 浓 度对其制定合适的治疗方案,在控制性超促排卵治 疗中根据 AMH 浓度指导促排卵药物使用,AMH 浓度高时注意预防OHSS医源性并发症出现。 综上所述,PCOS女性血清中 AMH 浓度升高, AMH 在PCOS病因中担当重要的作用,与 PCOS 的多项临床或生化表现存在相关性,能预示其诱导 排卵或控制性促排卵中卵巢反应情况。目前仍需进 一步研究探讨 AMH 在PCOS发病中的作用,以期 对PCOS的管理与治疗提供帮助。
  来源:罗棹文,周红,多囊卵巢综合征中抗苗勒管激素的相关研究进展,生殖医学杂志,2020,28(12):1521-1523.
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